1文章思路解读
为了探究中枢神经调控抗炎功能的作用机制，多伦多大学Daniel J. Drucker研究团队在Cell Metabolism上发表题为Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation的研究性论文。
作者发现GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）的激活减弱了多种Toll样受体(TLRs)激动剂对血浆肿瘤坏死因子α (TNF-α)的诱导，这些作用需要中枢神经元GLP-1R。
在败血症模型中，GLP-1RAs（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）同样需要神经元GLP-1R来减弱与败血症相关的有害反应，包括疾病、低温、全身炎症和肺损伤。机制上，GLP-1R的激活通过肾上腺素能、阿片和阿片受体信号通路导致TNF-α的减少。
这些数据扩展了脑免疫网络的新概念，并提出了一种抑制外周炎症的新的免疫-脑GLP-1R轴。
2研究设计背景
GLP-1RAs是一种肽类药物，用于降低2型糖尿病(T2D)和肥胖患者的血糖和体重，还能减少T2D和肥胖患者的主要心血管不良事件，并正处于治疗代谢相关的脂肪肝疾病和神经退行性疾病的晚期临床试验中。
虽然GLP-1RAs通过肠道上皮内淋巴细胞GLP-1R直接减弱T细胞介导的肠道和全身炎症，但GLP-1RAs如何在缺乏广泛免疫表达的情况下抑制全身炎症仍不确定。
3文章研究思路
1. GLP-1R的激活减少了TLR激动剂对血浆TNF-α的诱导：小鼠腹腔注射GLP-1RAs以及TLR激动剂显示，GLP-1RAs阻止各种Toll样受体的配体充分诱导血浆中的TNF-α；
2. 在诱导的炎症反应中，GLP-1R的激活下调血白细胞和肺TNF的表达：GLP-1RAs处理的小鼠血浆中TNF-α的降低与循环白细胞和肺中TNF表达的下调有关；
3. GLP-1RAs通过需要中枢神经元GLP-1R的作用减弱诱导的炎症：遗传和药理学实验表明，外周给药GLP-1RAs的全身抗炎作用需要中枢神经元GLP-1R；
4. GLP-1R激活减弱多微生物败血症中的相关病理：GLP-1类似物 (司美格鲁肽)可以预防多种微生物败血症相关病理，包括疾病、低温、全身炎症和肺损伤，这些行为需要神经元GLP-1R表达；
5. 阻断肾上腺素能信号可使GLP-1RAs抗炎作用消失：肾上腺素能阻滞及阻断肾上腺素能受体选择性地破坏了GLP-1RAs的抗炎作用；
6. 阻断阿片受体会破坏GLP-1RAs的抗炎作用：阿片类受体特异性拮抗剂阻断阿片受体信号通路后，消除了GLP-1RAs对炎症小鼠血浆TNF-a水平的抑制作用。
图1. 抑制外周炎症的新的肠-脑GLP-1R轴
作者对GLP-1RAs抑制免疫细胞依赖性炎症作用的研究为了解GLP-1RAs对许多看似无关的疾病的疗效提供了一个重要的框架。GLP-1RAs可以降低心血管疾病的发病率，目前正处于代谢性肝病、肾病和阿尔茨海默病的3期临床试验中，这些疾病已知会因免疫反应失调而加剧。
作者目前的数据扩展了肠道-中枢神经系统-GLP-1R轴的重要性，对理解GLP-1RAs如何抑制炎症和减少代谢疾病的慢性并发症具有重要启示意义。
4文章构思在国自然课题申报中的应用
2023年12月14日，《Science》发布年度十大科学突破，GLP-1类药物被列为年度科学突破之首，司美格鲁肽近年来被许多减重人士追捧，虽然是治疗糖尿病的药物，但却被很多非糖尿病人用于减肥，而且以一种“减肥神药”的形象在社交媒体上走红。司美格鲁肽是一类GLP-1受体激动剂，它的作用是在血糖高时帮助胰腺释放适量的胰岛素来控制血糖。GLP-1受体激动剂的作用在于调节食欲和食物摄入的大脑区域，通过减缓胃排空来达到体重减轻。
透过现象看本质，GLP-1发挥作用的机制就是脑-免疫轴。近年来，大脑调控免疫作为新兴研究领域，研究数量大涨，多种途径得到揭示，更是有一些发表在顶级期刊上的“现象级研究”，让我们对脑-免疫轴有了更加深刻的认识。例如，清华大学免疫学研究所祁海课题组、上海科技大学生命科学与技术学院胡霁课题组和清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组合作完成合作，在解析神经信号调控适应性免疫应答的解剖学通路领域取得进展，发表于Nature。在新鲜又火的情况下，如何抓住热点呢？
本文创新点
1. GLP-1R激动剂可减轻TLR诱导的炎症；
2. 司美格鲁肽可减轻多种微生物炎症的严重程度；
3. GLP-1R激动剂的抗炎作用需要中枢神经系统GLP-1R；
4. GLP-1R激动剂通过中枢神经系统肾上腺素能和阿片类GPCRs减轻炎症。
本文局限性
1. 研究证实了GLP-1RAs对TLR依赖性炎症的急性抗炎作用，但尚未在糖尿病或肥胖小鼠中研究GLP-1RAs是否存在同样的机制来减少炎症。
2. 在诱导炎症的研究中，TNF-a被选为关键信号，但其他细胞因子，如IL-10，也可能参与GLP-1RAs的抗炎作用。
3. GLP-1RAs在大脑中抗炎作用的精确神经元位置仍有待确定，而大脑中的非神经元细胞，如星形胶质细胞、少突胶质细胞和周细胞表达GLP-1R也可能参与这些作用。
4. 目前尚不清楚阻断肾上腺素能受体和阿片受体信号通路如何消除GLP-1RAs对炎症诱导的TNF-a的作用。
